神経系分野 II

研究内容

 摂食行動、性行動、睡眠覚醒などの本能行動は、動物の生存と繁栄に必須の機能である。これらの本能行動は視床下部神経細胞によって調節されており、特に神経ペプチドを産生し、神経伝達物質として遊離する神経細胞が本能行動調節の主役であることが分かってきた。本能行動は丸ごとの個体でのみ発揮されるため、その調節機構について従来手法だけでは詳しく解析出来なかった。しかし、光遺伝学や薬理遺伝学などの特定の神経活動を人為的に操作する技術が近年開発され、丸ごと個体を用いて本能行動を調節する神経回路機能を研究することが可能となった。

 当研究室では、睡眠覚醒調節に重要な視床下部のペプチド作動性神経の活動やその神経細胞の運命を人為的に制御したときに表出する様々な本能行動発現の変化を多角的に解析し、本能行動を調節する神経回路とその回路機能および動作原理について明らかにする研究を行っている。また、痛み受容器のひとつで病態時に大きな役割を果たし、かつ自律神経系との関連が深いポリモーダル受容器を中心とした痛覚系の研究についても、電気生理学的方法、疼痛行動計測、免疫組織化学的方法、分子生物学的方法を用いて行っている。

  • オレキシン神経活動制御と睡眠覚醒調節:光遺伝学を用いてオレキシン神経細胞の活動を光で制御し、その時の睡眠覚醒状態変化について明らかにした。神経活動を強力に長時間抑制することが可能なアーキオロドプシン3をオレキシン神経特異的に発現させ、光を用いて活動を抑制した。一日のうち様々な時間帯においてオレキシン神経活動を抑制したところ、暗期の初期において最も覚醒時間の減少が認められた。この結果から、オレキシン神経活動が暗期初期の覚醒レベルの制御に重要であることが個体レベルで明らかとなった。

  • 神経活動の操作や運命制御に有用な様々な遺伝子を導入するためのアデノ随伴ウイルスベクター(AAV)を作成し、脳内局所感染によって、遺伝子導入できること、その導入遺伝子の機能について組織化学的、電気生理学的に確認を行った。遺伝子改変マウスと組み合わせて使用するAAVについても作成し、動作の確認を行った。これらを用いることで迅速に遺伝子導入することが可能となった。特に神経経路特異的に遺伝子発現を制御可能なウイルスベクター開発において進展があった。

  • 薬理遺伝学を用いてオレキシン神経活動を長時間活性化させ、その時に生じる睡眠覚醒状態変化だけでなく、自発行動、摂食行動、飲水行動、呼吸交換率などを共通機器のCLAMSを用いて持続的に測定した。これによって、摂食・飲水行動や代謝におけるオレキシン神経活動の役割が明らかになった。

  • かなえ医薬振興財団アジア・オセアニア交流研究「光遺伝学を用いた行動発現と自律神経機能調節の統合的解明」において、オーストらアリアと韓国の共同研究者であるフリンダース大学のBlessing博士とコリア大学のBaik博士を名古屋大学に招聘し、共同研究のディスカッションと講演を行った。

  • 機械性疼痛・熱性疼痛のメカニズムに関する研究:機械感受性が示唆されているTRPイオンチャネルの神経特異的遺伝子欠損マウスを作成し、本チャネルが個体レベルの機械痛覚と、神経細胞の伸展応答にも寄与することを明らかにした。また神経活動のマーカー分子の発現を指標に、機械刺激や熱刺激に応答する一次知覚神経細胞を同定し、組織化学的な特徴から細胞種の特定を進めている。

  • 遅発性筋痛(いわゆる運動後の筋肉痛)に関する研究:遅発性筋痛の筋機械痛覚過敏にグリア細胞由来神経栄養因子が関与することを明らかにした。また、定量的運動負荷装置を用い、遅発性筋痛が伸張性収縮の伸張関節角度と角速度に依存して生じることを明らかにした。本結果は患者・高齢者・アスリートの適切な運動処方につながると期待できる。

  • 筋膜の痛み(侵害受容)に関する研究:これまで基礎医学分野で“忘れ去られた組織”であった筋膜が痛み(侵害受容)を担う感覚センサー組織であることを実証し、論文発表した。

  • 線維筋痛症のメカニズムに関する研究:動物モデルを用いて、線維筋痛症の末梢神経・脊髄機構の一端を解明した。また、線維筋痛症とも関連の深いストレス誘発性筋・筋膜性疼痛の神経機構解明とその治療に関する研究にも着手した。

  • 筋・筋膜性疼痛モデル動物の開発:光・薬理遺伝学的手法を導入し、新規筋・筋膜性疼痛モデルの開発に着手した。

  • JST研究成果最適展開支援プログラムA-STEP (探索タイプ) 「筋肉痛の診断と治療効果を可視化・可聴化する医療デバイスの開発」を実施し、中部地区医療・バイオ系シーズ発表会で研究成果を報告した。

スタッフ (氏名をクリックすると、名古屋大学教員データベースの情報が表示されます)

教授 やまなか あきひろ
山中章弘
助教 やました たかゆき
山下貴之
特任助教 おの だいすけ
小野大輔

業績

平成25年度

原著論文
  1. Murase S, Terazawa E, Hirate K, Yamanaka H, Kanda H, Noguchi K, Ota H, Queme F, Taguchi T, Mizumura K: Upregulated glial cell line-derived neurotrophic factor through cyclooxygenase-2 activation in the muscle is required for mechanical hyperalgesia after exercise in rats. The Journal of Physiology 591(12): 3035-3048, 2013.
  2. Ota H, Katanosaka K, Murase S, Kashio M, Tominaga M, Mizumura K: TRPV1 and TRPV4 play pivotal roles in delayed onset muscle soreness.  PLoS ONE 8(6): e65751, 2013.
  3. Taguchi T, Yasui M, Kubo A, Abe M, Kiyama H, Yamanaka A, Mizumura K: Nociception originating from the crural fascia in rats. Pain 154(7): 1103-1114, 2013.
  4. Tsujino N, Tsunematsu T, Uchigashima M, Konno K, Yamanaka A, Kobayashi K, Watanabe M, Koyama Y, Sakurai T: Chronic alterations in monoaminergic cells in the locus coeruleus in orexin neuron-ablated narcoleptic mice. PLoS ONE 8(7): e70012, 2013.
  5. Tabuchi S, Tsunematsu T, Kilduff TS, Sugio S, Xu M, Tanaka KF, Takahashi S, Tominaga M, Yamanaka A: Influence of inhibitory serotonergic inputs to orexin/hypocretin neurons on the diurnal rhythm of sleep and wakefulness. Sleep 36(9): 1391-1404, 2013.
  6. Tsunematsu T, Tabuchi S, Tanaka KF, Boyden ES, Tominaga M, Yamanaka A: Long-lasting silencing of orexin/hypocretin neurons using archaerhodopsin induces slow-wave sleep in mice. Behavioural Brain Research 255: 64-74, 2013.
  7. Hayashi K, Shiozawa S, Ozaki N, Mizumura K, Graven-Nielsen T: Repeated intramuscular injections of nerve growth factor induced progressive muscle hyperalgesia, facilitated temporal summation, and expanded pain areas. Pain 154(11):2344-2352, 2013.
  8. Queme F, Taguchi T, Mizumura K, Graven-Nielsen T: Muscular heat and mechanical pain sensitivity after lengthening contractions in humans and animals. The Journal of Pain 14(11):1425-1436, 2013.
  9. John J, Thannickal TC, McGregor R, Ramanathan L, Ohtsu H, Nishino S, Sakai N, Yamanaka A, Stone C, Cornford M, Siegel JM: Greatly increased numbers of histamine cells in human narcolepsy with cataplexy. Annals of Neurology 74(6):786-793, 2013.
  10. Beppu K, Sasaki T, Tanaka KF, Yamanaka A, Fukazawa Y, Shigemoto R, Matsui K: Optogenetic countering of glial acidosis suppresses glial glutamate release and ischemic brain damage. Neuron 81(2):314-320, 2014.
  11. Nagaoka T, Ohashi R, Inutsuka A, Sakai S, Fujisawa N, Yokoyama M, Huang YH, Igarashi M, Kishi M: The Wnt/planar cell polarity pathway component Vangl2 induces synapse formation through direct control of N-cadherin. Cell Reports 6(5):916-927, 2014.
著書・総説
  1. 山中章弘: 睡眠覚醒ニューロンの老化. アンチ・エイジング医学 9(2): 41-46, 2013.
  2. Taguchi T, Mizumura K: Analysis of nociceptors with muscle- and viscera-nerve preparations in vitro. In: Pain Models: Translational Relevance and Applications. Handwerker H, et al (eds) Chapter 2-4, 47-60. Washington, D.C., IASP Press, 2013.
  3. 山中章弘: 基礎の基礎. 細胞工学 33(3): 238-242, 2014.
  4. 山中章弘: 睡眠覚醒の制御.細胞工学 33(3): 264-269, 2014.
  5. 山中章弘: 細胞工学. Vol.33 No.3 オプトジェネティクスを用いた神経機能操作の現在地-光で行動をコントロールする. 監修2014.

平成24年度

原著論文
  1. Kubo A, Koyama M, Tamura R, Takagishi Y, Murase S, Mizumura K: Absence of mechanical hyperalgesia after exercise (delayed onset muscle soreness) in neonatally capsaicin-treated rats. Neuroscience Research 73(1): 56-60, 2012.
  2. Kubo A, Katanosaka K, Mizumura K: Extracellular matrix proteoglycan plays a pivotal role in sensitization by low pH of mechanosensitive currents in nociceptive sensory neurons. The Journal of Physiology 590(13): 2995-3007, 2012.
  3. Tanaka KF, Matsui K, Sasaki T, Sano H, Sugio S, Fan K, Hen R, Nakai J, Yanagawa Y, Hasuwa H, Okabe M, Deisseroth K, Ikenaka K, Yamanaka A: Expanding the repertoire of optogenetically targeted cells with an enhanced gene expression system. Cell Reports 2(2): 397-406, 2012.
  4. Koizumi A, Tanaka KF, Yamanaka A: The manipulation of neural and cellular activities by ectopic expression of melanopsin. Neuroscience Research 75(1): 3-5, 2013.
  5. Tsunematsu T, Tanaka KF, Yamanaka A, Koizumi A: Ectopic expression of melanopsin in orexin/hypocretin neurons enables control of wakefulness of mice in vivo by blue light. Neuroscience Research 75(1): 23-28, 2013.
  6. Imayoshi I, Tabuchi S, Hirano K, Sakamoto M, Kitano S, Miyachi H, Yamanaka A, Kageyama R: Light-induced silencing of neural activity in Rosa26 knock-in mice conditionally expressing the microbial halorhodopsin eNpHR2.0. Neuroscience Research 75(1): 53-58, 2013.
著書・総説
  1. Hoheisel U, Taguchi T, Mense S: Nociception: The thoracolumbar fascia as a sensory organ. In: Fascia: The Tensional Network of the Human Body. Schleip R et al (eds), 95-101, 2012.
  2. Tsunematsu T, Yamanaka A: The Role of Orexin/Hypocretin in the Central Nervous System and Peripheral Tissues. Vitamins and Hormones 89:19-33, 2012.
  3. 山中章弘:オプトジェネティクス(光遺伝学)を用いたインビボにおける特定神経細胞活動制御法.日本薬理学雑誌 140: 280-284, 2012.
  4. 山中章弘:オレキシン神経による睡眠覚醒調節.Clinical Neuroscience 31(2): 160-163, 2013.
  5. 山中章弘:オプトジェネティクスを用いた睡眠覚醒操作.生体の科学[特集]神経回路の計測と操作 64(1): 65-71, 2013.
  6. 山中章弘:光による睡眠覚醒の制御と疾患研究.レーザー研究「 生命機能の創発を理解する光操作とイメージングの最前線」特集号 41(2): 92-97, 2013.
  7. Inutsuka A, Yamanaka A: The regulation of sleep and wakefulness by the hypothalamic neuropeptide orexin/hypocretin. Nagoya Journal of Medical Science 75: 29-36, 2013.
  8. Inutsuka A, Yamanaka A: The physiological role of orexin/hypocretin neurons in the regulation of sleep/wakefulness and neuroendocrine functions. Frontiers in Endocrinology, 2013. doi: 10.3389
  9. 山中章弘:睡眠覚醒の脳科学.脳を知る・創る・守る・育む(NPO法人脳の世紀推進会議編,株式会社クバプロ),125-141, 2013.
  10. 小早川令子,池谷裕二,笠井清登,山中章弘:パネルディスカッション「脳科学研究これからの二十年」.脳を知る・創る・守る・育む(NPO法人脳の世紀推進会議編,株式会社クバプロ),142-158, 2013.

平成23年度

原著論文
  1. Taguchi T, Mizumura K: Augmented mechanical response of muscular thin-fiber receptors in aged rats recorded in vitro. European Journal of Pain 15(4): 351-358, 2011.
  2. Takahashi K, Taguchi T, Tanaka S, Sadato N, Qui Y, Kakigi R, Mizumura K: Painful muscle stimulation preferentially activates emotion-related brain regions compared to painful skin stimulation. Neuroscience Research 70(3): 285-293, 2011.
  3. Hoheisel U, Taguchi T, Treede RD, Mense S: Nociceptive input from the rat thoracolumbar fascia to lumbar dorsal horn neurones. European Journal of Pain 15(8): 810-815, 2011.

平成22年度

原著論文

  1. Messlinger K, Funakubo M, Sato J, Mizumura K: Increases in neuronal activity in rat spinal trigeminal nucleus following changes in barometric pressure-relevance for weather-associated headaches? Headache 50(9): 1449 -1463, 2010.
  2. Taguchi T, Ota H, Matsuda T, Murase S, Mizumura K: Cutaneous C-fiber nociceptor responses and nociceptive behaviors in aged Sprague-Dawley rats. Pain 151(3): 771 -782, 2010.
著書・総説
  1. 水村和枝:筋肉痛の末梢機構.関節外科 基礎と臨床 29(5): 101-102. 2010.
  2. Mizumura K, Murase S, Taguchi T: Animal models of myofasicial trigger points. Journal of Musculoskeletal Pain 18(4): 361-366. 2010.
  3. 田口徹:線維筋痛症の発症・病態メカニズムと今後の展望.慢性疼痛における薬剤選定と治療薬開発,技術情報協会,131-134, 2010.
  4. 水村和枝:抗NGF抗体.慢性疼痛における薬剤選定と治療薬開発,技術情報協会,313-315, 2010.

更新日:2016年4月22日