脳機能分野

研究内容

 脳機能分野は脳を標的化したドラッグデリバリシステムを応用した神経疾患の包括的治療法の開発や新規な脳機能のイメージング法の確立,さらに脳の形態形成や記憶情動などの高次脳機能の発現のメカニズムを遺伝子レベル,細胞レベル,個体レベルで調べることにも重点を置いて研究を推進している.

 我々は脳を構成する細胞群の成り立ちや役割を研究する中で,脳を脳以外の末梢臓器と区別する仕組みを見出すとともに,特殊な細胞が血液中から脳へ特異的に侵入し,疾患部位に集積することを世界に先駆けて発見し,その性質を維持した細胞を株化することに成功した.この性質を利用して脳に選択的に薬物,蛋白,遺伝子を導入する新しい手法を開発し,脳機能の解析や脳疾患に対応する低侵襲治療に応用することを検討している.また我々の樹立した株化ミクログリアを用いての細胞移入法によって種々の遺伝子を脳の形態形成のいろいろなステージに特異的に発現させてその作用を調べる実験系を開発し,現在その解析を行っている.この特殊な細胞株は科学技術振興機構の援助により国内および米国,欧州諸国で特許化されているが,本年度には国内企業が特許を継承し一般利用を促進するために細胞を頒布する事となった.一方,これまでに細胞の脳移行を実現する基本技術のメカニズムをになう分子の単離に成功し特許申請を行っている.この分子を用いて化学修飾法による薬物や担体の脳標的化や分子生物学的手法によるタンパク質自身の脳標的化型への改変を行い,これらの臨床応用に向けた実用化を検討している.現在特殊な抗体技術をもった国内ベンチャー企業と共同して抗体を脳に運搬して脳腫瘍に対する治療効果を増大する新規技術の開発を行っている.

 また,脳特異的な細胞侵入は骨髄中に存在するごくわずかな前駆細胞にもみられることを見いだした.そこで,我々は様々な病態モデルに遺伝子タグを導入した骨髄細胞を移植してその動態や効果を検討し,ミクログリアを含む組織特異性を持って侵入する細胞群の生物学的な意味付けや役割について検索を行っている.これまでに工学研究科との共同研究でマグネタイトナノ粒子を化学修飾し細胞特異的に取り込ませる事によって生体内での細胞動態のMRIによるイメージングを実現する手法を開発し,知財部と協議の結果特許申請を行う事とした.また,これを応用して幹細胞や腫瘍細胞のイメージングに成功し報告した.

 我々はアルツハイマー病やパーキンソン病,脳梗塞や脳腫瘍など広範な神経疾患に関わるミクログリアの動態についても研究を行っている.まず,神経疾患におけるミクログリアの毒性転換に関わるメカニズムについて,外来性遺伝子を導入した細胞を作製し毒性転換を誘発させることに成功した.このシステムを用いた解析を行うことで神経疾患における神経細胞死を抑制する新しい治療法を確立できるかもしれない.一方,ミクログリアが毒性転換する意味については病変で機能不全に陥った神経細胞などを攻撃除去する機能として考えられているが,我々は脳腫瘍細胞に対してミクログリアが第2のプログラム細胞死として定義されているオートファジー細胞死を誘導して排除する事を見いだした.我々の独自技術として毒性転換したミクログリアを特異的に検出できるPETプローブの開発がある.まず国内有数のPET施設である放射線医学総合研究所との共同研究にて非常に感度の高いDAA1106をもちいてアルツハイマー病モデルマウスにおけるミクログリアの毒性転換,活性化を検出する事に成功した.さらに,長寿医療センター・藤田保健衛生大学とカナダトロント大学との共同研究で検出の特性に優れたFEPPAをもちいてパーキンソン病モデルにおける神経脱落とミクログリアの毒性転換の程度に相関関係がある事を示した.PETは感度の面でin vivoイメージングに適しているが専用の施設が必要なため汎用性に乏しい.そこでわれわれはイタリアバーリ大学との共同研究でミクログリアの毒性転換マーカーとなりうる蛍光のプローブの開発も行っている.

 ミクログリアが広範な神経疾患に関与する理由として本来脳の機能維持に重要である脳の細胞間ネットワークでミクログリアが中心的な役割を果たしていることが考えられるため,神経幹細胞の分化,細胞死のモデルシステム,神経変性モデルを作製し分子生物学的,細胞生物学的解析から形態学的解析,電気生理学的解析,行動解析など多くの手段を用いて解析している.さらにミクログリアには機能の異なる複数のサブタイプがあって複雑な制御システムを形成して脳の発生や形態形成を調節していることも示した.また,ミクログリアの発生的起源を探る過程でミクログリア以外にも脳に特異的に浸潤する細胞を見いだした.これらの細胞はいずれも未分化な形質を有しており,ミクログリアが脳内で広範な機能を果たすことの生物学的意味付けにおいて重要と思われる.以上のような研究成果に基づき,我々はミクログリアが従来言われているような脳の恒常性維持だけでなく記憶や学習といった脳の高次機能の形成や形態形成・脳の構築において重要な役割を持っていると考えており,生物個体と環境との関わりに於ける脳の役割を調べる上で重要と考えている.

 本年度はJSTの平成23年度研究成果展開事業(先端計測分析技術・機器開発プログラム)に採択された「サブセルラー分析対応高解像度質量分析イメージング試料調製技術の開発」の開発を引き続き行った.本テーマは単一細胞レベルでの分析が難しい汎用型のMALDI TOF質量分析装置を改良して単一細胞レベル,さらには細胞下構造(サブセルラー)の解析が可能な空間分解能を持つMS イメージング技術を開発するもので,我々が独自に開発した特定細胞分析技術と組み合わせることにより狙った単一細胞や細胞下構造体におけるMSイメージングを実現し,病理診断,細胞診断や再生医療,細胞工学などの分析装置として実用に耐える技術となる.11 月に中間評価が実施され,順調な進捗が認められ評点「A」という良好な評価となった.

スタッフ (氏名をクリックすると、名古屋大学教員データベースの情報が表示されます)

教授 さわだ まこと
澤田 誠
助教 おの けんじ
小野健治
 助教 すずき ひろみ
鈴木弘美

業績

平成25年度

原著論文
  1. Shibu ES, Sugino S, Ono K, Saito H, Nishioka A, Yamamura S, Sawada M, Nosaka Y, Biju V: Singlet-oxygen-sensitizing near-infrared-fluorescent multimodal nanoparticles. Angewandte Chemie-International Edition 52(40): 10559-10563, 2013.
  2. Shibu ES, Ono K, Sugino S, Nishioka A, Yasuda A, Shigeri Y, Wakida S, Sawada M, Biju V: Photouncaging nanoparticles for MRI and fluorescence imaging in vitro and in vivo. American Chemical Society nano 7(11): 9851-9859, 2013.
  3. Hori K, Matsuura T, Mori T, Kuno M, Sawada M, Nishikawa K: The effect of lipid emulsion on intracellular bupivacaine as a mechanism of lipid resuscitation: an electrophysiological study using voltage-gated proton channels. Anesthesia and analgesia 117(6): 1293-1301, 2013.
  4. Sakai H, Li G, Hino Y, Moriura Y, Kawawaki J, Sawada M, Kuno M: Increases in intracellular pH facilitate endocytosis and decrease availability of voltage-gated proton channels in osteoclasts and microglia. The Journal of physiology 591(Pt23): 5851-5866, 2013.
  5. Ono K, Suzuki H, Higa M, Tabata K, Sawada M: Glutamate release from astrocyte cell-line GL261 via alterations in the intracellular ion environment. Journal of Neural Transmission 121(3): 245-257, 2014.
著書・総説
  1. 澤田誠: 目指せ! 記憶の達人. 子どもの科学 76(9): 12-21, 誠文堂新光社 2013.
  2. 澤田誠: なぜ名前だけがでてこないのか. 誠文堂新光社 2013.

平成24年度

原著論文
  1. Oishi K, Noguchi H, Saito H, Yukawa H, Miyamoto Y, Ono K, Murase K, Sawada M, Hayashi S: Novel positive-charged nanoparticles for efficient magnetic resonance imaging of islet transplantation. Cell Medicine 3(1-3): 43-49, 2012.
  2. Oishi K, Miyamoto Y, Saito H, Murase K, Ono K, Sawada M, Watanabe M, Noguchi Y, Fujiwara T, Hayashi S, Noguchi H: In vivo imaging of transplanted islets labeled with a novel cationic nanoparticle. PLoS ONE 8(2): e57046, 2013.
著書・総説
  1. 小野健治:光感受性イオンチャネルを用いた細胞機能の光制御.知の未来へ 名大トピックス No.229: 7, 2012.

平成23年度

原著論文
  1. Shibata N, Kato Y, Inose Y, Hiroi A, Yamamoto T, Morikawa S, Sawada M, Kobayashi M: 4-hydroxy-2-nonenal upregulates and phosphorylates cytosolic phospholipase A (2) in cultured Ra2 microglial cells via MAPK pathways. Neuropathology 31(2): 122-128, 2011.
  2. Mizoguchi H, Nakade J, Tachibana M, Ibi D, Someya E, Koike H, Kamei H, Nabeshima T, Itohara S, Takuma K, Sawada M, Sato J, Yamada K: Matrix metalloproteinase-9 contributes to kindled seizure development in pentylenetetrazole-treated mice by converting pro-BDNF to mature BDNF in the hippocampus. Journal of Neuroscience 31(36): 12963-12971, 2011.
  3. Fujita K, Yamaguchi Y, Mori T, Muramatsu N, Miyamoto T, Yano M, Miyata H, Ootsuyama A, Sawada M, Matsuda H, Kaji R, Sakaguchi S: Effects of a brain-engraftable microglial cell line expressing anti-prion scFv antibodies on survival times of mice infected with scrapie prions. Cellular and Molecular Neurobiology 31(7): 999-1008, 2011.
  4. Denora N, Laquintana V, Trapani A, Suzuki H, Sawada M, Trapani G: New fluorescent probes targeting the mitochondrial-located translocator protein 18 kDa (TSPO) as activated microglia imaging agents. Pharmaceutical Research 28(11): 2820-2832, 2011.
  5. Matsuura T, Mori T, Hasaka M, Kuno M, Kawaki J, Nishikawa K, Narahashi T, Sawada M, Asada A: Inhibition of voltage-gated proton channels by local anaesthetics in GMI-R1 rat microglia. The Journal of Physiology 590(4): 827-844, 2012.
  6. Sakai A, Takasu K, Sawada M, Suzuki H: Hemokinin-1 gene expression is upregulated in microglia activated by lipopolysaccharide through NFkB and p38 MAPK signaling pathways. PLoS One 7(2): e32268, 2012.
著書・総説
  1. 澤田誠:てんかんとアストロサイト.Clinical Neuroscience 29(11): 1289-1291, 2011.
  2. 澤田誠, 鈴木弘美, 小野健治:ミクログリアによるBBB非崩壊型の脳へのターゲティングDDS. 薬剤学 71(5): 259 -267 2011
  3. Sawada H, Suzuki H, Ono K, Imamura K, Nagatsu T, Sawada M: Role of microglia in inflammatory process, in Parkinson’s disease. Etiology and Pathophysiology of Parkinson’s Disease: 329-348, 2011.

平成22年度

原著論文
  1. Ito F, Toyama H, Kudo G, Suzuki H, Hatano K, Ichise M, Katada K, Ito K, Sawada M: Two activated stages of microglia and PET imaging of peripheral benzodiazepine receptors with [(11)C]PK11195 in rats. Annals of Nuclear Medicine 24(3): 163-169, 2010.
  2. Ono K, Suzuki H, Sawada M: Delayed neural damage is induced by iNOS-expressing microglia in a brain injury model. Neuroscience Letters 473(2): 146-150, 2010.
  3. Yukawa H, Kagami Y, Watanabe M, Oishi K, Miyamoto Y, Okamoto Y, Tokeshi M, Kaji N, Noguchi H, Ono K, Sawada M, Baba Y, Hamajima N, Hayashi S: Quantum dots labeling using octa-arginine peptides for imaging of adipose tissue-derived stem cells. Biomaterials 31(14): 4094-4103, 2010.
  4. Hayashi K, Ono K, Suzuki H, Sawada M, Moriya M, Sakamoto W, Yogo T: One-pot biofunctionalization of magnetic nanoparticles via thiol-ene click reation for magnetic hyperthermia and magnetic resonance imaging. Chemistry of Materials 22(12): 3768-3772, 2010.
  5. Hayashi K, Ono K, Suzuki H, Sawada M, Moriya M, Sakamoto W, Yogo T: High-frequency, magnetic-field-responsive drug release from magnetic nanoparticle/organic hybrid based on hyperthermic effect. ACS Applied Materials & Interfaces 2(7): 1903-1911, 2010.
  6. Hayashi K, Ono K, Suzuki H, Sawada M, Moriya M, Sakamoto W, Yogo T: Electrosprayed synthesis of red-blood-cell-like particles with dual modality for magnetic resonance and fluorescence imaging. Small 6(21): 2384-2391, 2010.
  7. Suzuki H, Sugimura Y, Iwama S, Suzuki H, Ozaki N, Nagasaki H, Arima H, Sawada M, Oiso Y: Minocycline prevents osmotic demyelination syndrome by inhibiting the activation of microglia. Journal of the American Society of Nephrology 21(12): 2090-2098, 2010.
  8. Iwama S, Sugimura Y, Suzuki H, Suzuki H, Murase T, Ozaki N, Nagasaki H, Arima H, Murata Y, Sawada M, Oiso Y: Timedependent changes in proinflammatory and neurotrophic responses of microglia and astrocytes in a rat model of osmotic demyelination syndrome. Glia 59(3): 452-462, 2011.
著書・総説
  1. 外山宏,籏野健太郎,鈴木弘美,工藤元,野村昌彦,山田貴史,木村裕一,市瀬正則,澤田誠:小動物における定量的画像解析.脳循環代謝 21(2): 50-57, 2010.
  2. 外山宏,籏野健太郎,鈴木弘美:小動物PETによるラットパーキンソン病モデルの神経傷害性と治療効果判定.遺伝子医学MOOK メディカルドゥ 18:195-200, 2010.

更新日:2015年4月6日