ゲノム動態制御分野

研究内容

 遺伝情報物質であるDNAは様々な環境要因や細胞自身の代謝産物により絶えず損傷を受け続けている.DNA損傷に高い感受性を示し,高頻度で癌を発症し,さらに,早期老化,成長阻害,神経系や免疫系の異常など,様々な臨床症状を呈する疾患が多数知られている.これらの疾患では,某かのDNA損傷対応機構に異常があるために,ゲノムが不安定化し,様々な病態を呈していると考えられる.ゲノム動態制御分野では,分子生物学,生化学,細胞生理学などの研究手法により,DNA損傷に適切に対応してゲノムの安定性を維持・制御する機構を包括的に理解し,ゲノム動態制御機構をターゲットとした創薬に繋げることを目指して研究を展開している.

  私たちは,高発癌性遺伝疾患のひとつである色素性乾皮症(Xeroderma Pigmentosum: XP)バリアント群の責任遺伝子産物としてヒトDNAポリメラーゼ・イータ(Polη)を同定し,損傷乗り越えDNA複製(TransLesion Synthesis: TLS)機構の研究を進めてきた.Polηの発見以後,複数のTLS関連因子が同定され,TLS研究分野は発展してきている.また,細胞はTLS以外にも損傷DNAを複製する未解明の機構(DNA損傷トレランスと総称される)を備えていると考えられる.そして生物は,細胞周期チェックポイント機構や様々なDNA修復機構及びDNA損傷トレランス機構などの多重のDNA損傷対応機構を時空間的に巧妙に連携することにより,生体内の様々な組織・細胞において様々なDNA損傷に対処していると考えられる.また,生物はDNAという容易に損傷を受けるものに遺伝情報を託し,一方で,完璧な修復機構ではなく,ゲノム上に損傷を残したまま複製する機構を獲得したという事実は興味深い.当分野では,ゲノム動態制御の分子機構及びその生理的意義の解析を進めている.

主要研究テーマ

  1. TLSの分子機構及びその制御機構
  2. 未解明のDNA損傷トレランス機構
  3. DNA損傷トレランスの生物学的意義
  4. DNA損傷対応機構間の時空間的連携機構
  5. ゲノム動態制御機構をターゲットとした創薬

スタッフ (氏名をクリックすると、名古屋大学教員データベースの情報が表示されます)

教授 ますたに ちかひで
益谷央豪
准教授 ますだ ゆうじ
増田雄司
 助教 かなお りえ
金尾梨絵

業績

平成27年度

原著論文
  1. Kanao R, Yokoi M, Ohkumo T, Sakurai Y, Dotsu K, Kura S, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Masutani C, Hanaoka F: UV-induced mutagenesis in epidermal cells of mice defective in DNA polymerase η and/or ι. DNA Repair 29: 139-146, 2015.
  2. Takahata C, Masuda Y, Takedachi A, Tanaka K, Iwai S, Kuraoka I: Repair synthesis step involving ERCC1-XPF participates in DNA repair of the Top1-DNA damage complex. Carcinogenesis 36: 841-851, 2015
  3. Niimi A, Hopkins SR, Downs JA, Masutani C: The BAH domain of BAF180 is required for PCNA ubiquitination. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis 779: 16-23, 2015.
  4. Masuda Y, Kanao R, Kaji K, Ohmori H, Hanaoka F, Masudani C. Different types of interaction between PCNA and PIP boxes contribute to distinct cellular functions of Y-family DNA polymerases. Nucleic Acids Res. doi: 10.1093/nar/gkv712

平成26年度

原著論文
  1. Yamamoto J, Oyama T, Kunishi T, Masutani C, Hanaoka F, Iwai S: A cyclobutane thymine-N4-methylcytosine dimer is resistant to hydrolysis but strongly blocks DNA synthesis. Nucleic Acids Res. 42: 2075-2084, 2014.
  2. Shibutani T, Ito S, Toda M, Kanao R, Collins LB, Shibata M, Urabe M, Koseki H, Masuda Y, Swenberg JA, Masutani C, Hanaoka F, Iwai S, Kuraoka I: Guanine- 5-carboxylcytosine base pairs mimic mismatches during DNA replication. Sci. Rep. 4: 5220, 2014.
  3. Cao L, Kawai H, Sasatani M, Iizuka D, Masuda Y, Inaba T, Suzuki K, Ootsuyama A, Umata T, Kamiya K, Suzuki F: A novel ATM/TP53/p21-mediated checkpoint only activated by chronic γ -irradiation. PLoS ONE 9: e104279, 2014.
  4. Kamath-Loeb AS, Balakrishna S, Whittington D, Shen JC, Emond MJ, Okabe T, Masutani C, Hanaoka F, Nishimura S, Loeb LA: Sphingosine: a modulator of human translesion DNA polymerase activity. J. Biol. Chem. 289: 21663-21672, 2014.
  5. Kanao R, Masuda Y, Deguchi S, Yumoto-Sugimoto M, Hanaoka F, Masutani C: Relevance of Simultaneous Mono-Ubiquitinations of Multiple Units of PCNA Homo-Trimers in DNA Damage Tolerance. PLoS One 10: e0118775, 2015.

平成25年度

原著論文
  1. Arichi N, Yamamoto J, Takahata C, Sano E, Masuda Y, Kuraoka I, Iwai S: Strand breakage of a (6-4) photoproduct-containing DNA at neutral pH and its repair by the ERCC1-XPF protein complex. Organic & Biomolecular Chemistry 11: 3526-3534, 2013.
  2. Tomida J, Itaya A, Shigechi T, Unno J, Uchida E, Ikura M, Masuda Y, Matsuda S, Adachi J, Kobayashi M, Meetei AR, Maehara Y, Yamamoto K, Kamiya K, Matsuura A, Matsuda T, Ikura T, Ishiai M, Takata M: A novel interplay between the Fanconi anemia core complex and ATR-ATRIP kinase during DNA cross-link repair. Nucleic Acids Research41: 6930-6941, 2013.
  3. Yamamoto J, Oyama T, Kunishi T, Masutani C, Hanaoka F, Iwai S: A cyclobutane thymine-N4-methylcytosine dimer is resistant to hydrolysis but strongly blocks DNA synthesis. Nucleic Acids Research: 42(3), 2075-2084, 2014.

平成24年度

原著論文
  1. Masuda Y, Suzuki M, Kawai H, Hishiki A, Hashimoto H, Masutani C, Hishida T, Suzuki F, Kamiya K: En bloc transfer of polyubiquitin chains to PCNA in vitro is mediated by two different human E2-E3 pairs. Nucleic Acids Research 40: 10394-10407, 2012.
著書・総説
  1. Masutani C: Human DNA polymeraseηand its regulatory mechanisms. Genes and Environment 34: 63-69, 2012.
  2. Masuza Y: In vitro studies of exchanges between replicative and translesion DNA polymerases in the eukaryotic post-replication repair pathway. Genes and Environment 34: 70-76, 2012.

平成23年度

原著論文
  1. Pozo FM, Oda T, Sekimoto T, Murakumo Y, Masutani C, Hanaoka F, Yamashita T: Molecular chaperone Hsp90 regulates REV1-mediated mutagenesis. Molecular and Cellular Biology 31: 3396-3409, 2011.
  2. Yanagihara H, Kobayashi J, Tateishi S, Kato A, Matsuura S, Tauchi H, Yamada K, Takezawa J, Sugasawa K, Masutani C, Hanaoka F, Weemaea CM, Mori T, Zou L, Komatsu K: NBS1 recruits RAD18 via a RAD6-like domain and regulates Polη-dependent translesion DNA synthesis. Molecular Cell 43: 788-797, 2011.
著書・総説
  1. Masuda Y, Kamiya K: Molecular nature of radiation injury and DNA repair disorders associated with radiosensitivity. International Journal of Hematology 95(3): 239-245, 2012.

平成22年度

原著論文
  1. Biertumpfel C, Zhao Y, Kondo Y, Ramon-Maiques S, Gregory M, Lee JY, Masutani C, Lehmann AR, Hanaoka F, Yang W: Structure and mechanism of human DNA polymeraseη. Nature 465: 1044-1048, 2010.
  2. Kashiwagi S, Kuraoka I, Fujiwara Y, Hitomi K, Cheng QJ, Fuss JO, Shin DS, Masutani C, Tainer JA, Hanaoka F, Iwai S: Characterization of a Y-family DNA polymerase eta from the eukaryotic themophile Alvinella pompejana. Journal of Nucleic Acids: pii: 701472, 2010.
  3. Hirota K, Sonoda E, Kawamoto T, Motegi A, Masutani C, Hanaoka F, Szuts D, Iwai S, Sale JE, Lehmann A, Takeda S: Simultaneous disruption of two DNA polymerases, Polη and Polζ, in avian DT40 cells unmasks the role of Polη in cellular response to various DNA lesions. PLoS Genetics 6(10): e1001151, 2010.
  4. Yamamoto J, Nishiguchi K, Manabe K, Masutani C, Hanaoka F, Iwai S: Photosensitized [2 + 2] cycloaddition of N-acetylated cytosine affords stereoselective formation of cyclobutane pyrimidine dimer. Nucleic Acids Research 39: 1165-1175, 2011.

その他の主要論文

  1. McCulloch SD, Kokoska RJ, Masutani C, Iwai S, Hanaoka F, Kunkel TA.: Preferential cis-syn thymine dimer bypass by DNA polymerase η occurs with biased fidelity. Nature 428, 97-100, 2004.
  2. Matsuda T, Bebenek K, Masutani, C, Hanaoka, F, and Kunkel, TA.: Low fidelity DNA synthesis by human DNA polymerase η. Nature 404, 1011-1013, 2000.
  3. Masutani C, Araki M, Yamada A, Kusumoto R, Nogimori T, Maekawa T, Iwai S, Hanaoka F.: Xeroderma pigmentosum variant (XP-V) correcting protein from HeLa cells has a thymine dimer bypass DNA polymerase activity. EMBO Journal 18, 3491-3501, 1999.
  4. Masutani C, Kusumoto R, Yamada A, Dohmae N, Yokoi M, Yuasa M, Araki M, Iwai S, Takio K, Hanaoka F.: The XPV (xeroderma pigmentosum variant) gene encodes human DNA polymerase η. Nature 399, 700-704, 1999.

更新日:2016年4月22日